Die ewige Waffenruhe zwischen unserer Welt und den unsichtbaren Gefilden der fantastischen Unterwelt hat ein Ende. Die schlafende "goldene Armee" wurde von einem grausamen Herrscher der Finsternis, Prinz Nuada, zu neuem Leben erweckt, und die einzige Chance der Menschheit stellt der rot gehörnte Katzenfreund aus der Hölle dar. Gemeinsam mit seiner Feuer beherrschenden Freundin Liz (Selma Blair), dem Tiefsee-Empathen Abe (Doug Jones) und dem Protoplasma-Seher Johann stellt sich Hellboy den unheimlichen Kreaturen Nuadas entgegen. Mehrere mörderische Zahnfeen, die Horde goldener Krieger, ein buchstäblicher Berg von einem Monster, ein vieläugiger Engel des Todes und ein haushoher Krake sind nur einige der unglaublichen Wesen, die Hellboy zu schaffen machen. Und ganz nebenbei muss er sich auch noch um seine Beziehung zu Liz kümmern und als Geschöpf und Außenseiter beider Welten seinen eigenen Weg finden.